El proceso de aterosclerosis ha sido asociado desde hace más de un siglo al fenómeno de depósito subendotelial de colesterol y la consecuente formación de la placa aterosclerótica1. No con mucho tiempo de diferencia, Virchow a mediados del siglo XIX, describió el fenómeno inflamatorio asociado a este proceso y postuló a la inflamación como factor causal de la aterosclerosis2. Con el correr de las décadas, la evidencia científica ha corroborado el rol causal del colesterol (específicamente el ligado a las lipoproteínas de baja densidad o LDL) en el proceso de aterosclerosis y la teoría inflamatoria quedó relegada, concentrando la mayoría de las acciones terapéuticas en modular el componente lipídico asociado al depósito subendotelial de colesterol. Esta disociación y su consecuente brecha temporal se ha acortado en los últimos años, cuando la inflamación volvió a tener un protagonismo importante en la fisiopatología de la formación de la placa aterosclerótica y diferentes estrategias farmacológicas se han postulado con el fin de atenuar este proceso y controlar el denominado riesgo residual inflamatorio en el contexto de prevención secundaria de eventos cardiovasculares3.

El estudio CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study), aleatorizado, doble ciego, en pacientes estables con antecedentes de infarto agudo de miocardio con una respuesta proinflamatoria persistente definida por niveles de proteína C ultrasensible (PCR) mayor a 2 mg por litro, evaluó si canakinumab, un anticuerpo monoclonal humano anti IL-1β, podría prevenir la recurrencia de eventos vasculares. Cabe destacar que canakinumab no redujo los niveles lipídicos respecto de sus valores basales y a 3,7 años de promedio de seguimiento, la tasa de incidencia del evento primario fue de 4,5% anual en el grupo placebo y 3,9% anual en el grupo de 150 mg (hazard ratio [HR]= 0,93; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,74-0,98; p=0,021). La mortalidad por cualquier causa no fue reducida y algunas limitaciones lo hicieron poco generalizable4.

Posteriormente el ensayo clínico CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial), el metotrexato (un antiinflamatorio no específico usado para tratar artritis reumatoidea y otras enfermedades autoinmunes) falló en demostrar un beneficio en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular previa (HR=1,01; IC95%: 0,82-1,25; p=0,91)5.

La colchicina, un fármaco milenario, descrito por primera vez en papiros egipcios 1500 años antes de Cristo para el tratamiento del dolor y la inflamación6, fue posteriormente evaluada. Derivada del extracto de la planta Colchicum autumnale, este alcaloide está indicado en el tratamiento de la crisis aguda de gota, la fiebre mediterránea familiar, la enfermedad de Behçet, vasculitis y en pericarditis aguda.7

Los múltiples efectos y propiedades atribuidos a la colchicina comprenden: a nivel celular, su acción principal se relaciona con su efecto sobre la polimerización de los microtúbulos uniéndose a tubulina y de esta forma alterar el citoesqueleto y los procesos celulares que requieran de la polimerización (división y migración celular, secreción y tráfico de proteínas). Por otro lado, los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores se describen a través de múltiples vías: disminución de la función y migración de neutrófilos, inhibición del inflamasoma NLRP-3 afectando la producción de diferentes citoquinas, moléculas de adhesión y mediadores como la IL-1β, IL-6, MCP-1, entre otros.8

En los últimos años, tres importantes estudios han evaluado la colchicina en el contexto de prevención secundaria y riesgo residual aterosclerótico.

El estudio LoDoCo (Low Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease), un ensayo clínico controlado, abierto, incluyó 532 pacientes, una dosis de colchicina de 0,5 mg/día y su duración media fue de 3 años. Se evidenció un beneficio a favor de la colchicina (HR=0.33; IC95%: 0,18-0,59; p< 0,001). Sus principales limitaciones fueron ser un ensayo abierto (sin rama placebo), su población reducida y su resultado ‘demasiado positivo para ser biológicamente aceptable’9. Sin embargo, este ensayo fue útil como generador de hipótesis y en base a él se desarrollaron de 2 ensayos clínicos de mayores dimensiones: el COLCOT10 y el LoDoCo211.

El estudio COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) aleatorizó en forma ciega a recibir colchicina 0,5 mg/día vs. placebo a 4745 pacientes dentro de los 30 días de haber sufrido un síndrome coronario agudo y evaluó un punto final combinado de muerte de origen cardiovascular, resucitación por paro cardíaco, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular isquémico y necesidad de revascularización miocárdica. Luego de un seguimiento relativamente corto de aproximadamente 2 años, demostró una diferencia significativa (HR=0.77; IC95%: 0,61-0,96; p=0,02).

El estudio LoDoCo2 (Low Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease 2) un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, evaluó 5522 pacientes con cardiopatía isquémica crónica; utilizó colchicina 0,5 mg/día o placebo y seguimiento medio fue de 28,6 meses. El punto final primario compuesto de muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular isquémico y necesidad de revascularización miocárdica demostró una reducción estadísticamente significativa (HR=0,69; IC95%: 0,57-0,83; p< 0,001). Cabe destacar que ninguno de los estudios que evaluaron colchicina en prevención cardiovascular demostraron disminución de mortalidad; finalmente la colchicina resultó segura, reportándose solo una mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales (diarrea).

Un reciente metaanálisis que evaluó el efecto de la administración de dosis bajas de colchicina en 11.816 patientes en prevención secundaria cardiovascular (enfermedad coronaria crónica y pacientes con reciente síndrome coronario agudo) y evidenció un significativo beneficio en términos de disminución del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico (riesgo relativo [RR]=0,75; IC95%: 0,61-0.92; p=0,005); una reducción de 22% (RR=0,78; IC95%: 0,64-0,94; p=0,010) de infarto agudo de miocardio, 46% (RR=0,54; IC95%: 0,34-0.86; p=0,009) de infarto cerebral isquémico y 23% (RR=0,77; IC95%: 0,66-0.90; p< 0,001) de necesidad de revascularización miocárdica; fue evidente una menor incidencia de muerte de origen cardiovascular (RR=0,82; IC95%: 0,55-1,23; p=0,34), aunque un exceso de muertes de origen no cardiovasculares (RR=1,38; IC95%: 0,99-1,92; p=0,060) contrabalanceó este efecto y determinó ausencia de reducción de mortalidad por toda causa (RR=1,08; IC95%: 0,71-1,62; p=0,73)12.

En el contexto actual de la pandemia por COVID-19, la colchicina ha sido evaluada en diferentes escenarios, destacando los resultados del estudio aleatorizado, doble ciego, COLCORONA (Colchicine for community-treated patients with COVID-19), que reportó en pacientes ambulatorios ausencia de beneficio en términos de complicaciones de muerte u hospitalización (odds ratio=0,79; IC95%: 0,61-1,03; p=0,081)13. Por otro lado, el grupo inglés RECOVERY no redujo la mortalidad a 28 días de pacientes COVID-19 hospitalizados (ensayo no publicado aún)14. Finalmente, en Argentina, el estudio COLCOVID, aleatorizado, abierto, en 1279 pacientes hospitalizados se encuentra en etapa de presentación y publicación15.

Para concluir, podemos afirmar que la colchicina, uno de los fármacos más antiguos actualmente en uso, con múltiples propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, emerge como una opción terapéutica respaldada por evidencia científica para pacientes que han padecido eventos cardiovasculares isquémicos. Queda pendiente que las nuevas guías y recomendaciones la incorporen al arsenal terapéutico para prevención secundaria de eventos vasculares isquémicos.

1. Gofman JW, Young W, Tandy R. Ischemic heart disease, atherosclerosis, and longevity. Circulation. 1966;34(4):679–97.

2. Virchow R. Cellular pathology. As based upon physiological and pathological histology. Lecture XVI–Atheromatous affection of arteries. 1858. Nutr Rev. 1989 Jan;47(1):23–5.

3. Sardu C, Paolisso G, Marfella R. Inflammatory Related Cardiovascular Diseases: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Targets. Curr Pharm Des. 2020;26(22):2565-2573.

4. Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1aÌ€ inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-in!ammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am. Heart J. 2011;162:597–605

5. Ridker PM. Anti-in!ammatory therapy for atherosclerosis: interpreting divergent results from the CANTOS and CIRT clinical trials. J. Intern. Med. 2019;285:503–9.

6. Dasgeb B, Kornreich D, McGuinn K, Okon L, Brownell I, Sackett DL. Colchicine: an ancient drug with novel applications. Br J Dermatol. 2018;178(2):350–6.

7. Slobodnick A, Shah B, Pillinger MH, Krasnokutsky S. Colchicine: old and new. Am J Med. 2015 May;128(5):461-70.

8. Marques-da-Silva C, Chaves MM, Castro NG, Coutinho-Silva R, Guimaraes MZ. Colchicine inhibits cationic dye uptake induced by ATP in P2X2 and P2X7 receptor-expressing cells: implications for its therapeutic action. Br J Pharmacol. 2011;163(5):912–26.

9. Hennessy T, Soh L, Bowman M, Kurup R, Schultz C, Patel S, et al. The Low Dose Colchicine after Myocardial Infarction (LoDoCo- MI) study: a pilot randomized placebo controlled trial of colchicine following acute myocardial infarction. Am Heart J. 2019;215:62–9.

10. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505.

11. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47.

12. Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A, Eikelboom JW, Jolly SS, Keech AC, Kelly P, Tong DC, Layland J, Nidorf SM, Thompson PL, Budgeon C, Tijssen JGP, Cornel JH. Efficacy and safety of low-dose colchicine in patients with coronary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2021 Mar 26:ehab115. 

13. Tardif JC, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, et al.; COLCORONA Investigators. Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Respir Med. 2021 May 27:S2213-2600(21)00222-8.

14. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.18.21257267v1.full-text

15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04328480.

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Colchicina y riesgo residual inflamatorio: dos viejos protagonistas al fin juntos

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