Figura 1. Perfusión miocárdica evaluada mediante tomografía computarizada de doble energía (TCD...

Introducción

Según las recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón (AHA), los pacientes sintomáticos con probabilidad baja a intermedia de enfermedad arterial coronaria (EAC) son los que obtienen el mayor beneficio con la angiografía coronaria por tomografía computarizada (ACTC)1. No obstante, no siempre la anatomía se correlaciona con el compromiso funcional. Es así como la ACTC estima el significado fisiológico de una lesión de acuerdo con su severidad anatómica cuando lo correcto sería medir directamente su capacidad para producir isquemia. Las dificultades para la interpretación angiográfica son máximas en pacientes con lesiones intermedias, calcificación severa y presencia de stents.

Dentro de los tests evocadores de isquemia, la prueba ergométrica graduada (PEG) presenta limitaciones en su sensibilidad y especificidad, y su interpretación es técnicamente dificultosa en pacientes que no pueden realizar actividad física máxima o con ECG basal alterado. Por otra parte, no identifica el o los territorios comprometidos. Los métodos con imágenes ofrecen más posibilidades para determinar el monto y la localización de miocardio isquémico. Entre ellos, las técnicas nucleares durante reposo y ejercicio físico o apremio farmacológico son las más aceptadas para detectar y localizar la isquemia. No obstante, pueden presentar falsos negativos o subestimar su monto. Esto se debe a que se basan en identificar diferencias de perfusión en las distintas zonas del miocardio, y por lo tanto requieren de por lo menos una región miocárdica con perfusión conservada considerada como referencia. Es por ello que su utilidad se encuentra limitada de manera significativa en pacientes con enfermedad de múltiples vasos (isquemia balanceada).

Varios estudios han demostrado la capacidad de la ACTC para evaluar la perfusión miocárdica mediante el estrés farmacológico. Es así como ha surgido la atractiva posibilidad de integrar información anatómica (ACTC) y funcional (perfusión miocárdica por TC) con bajas dosis de radiación y de contraste2-5. Sin embargo, la perfusión miocárdica por TC presenta limitaciones técnicas, debido fundamentalmente a artefactos por endurecimiento del haz (AEH). Dichos artefactos se producen por la naturaleza policromática de los rayos X y la dependencia energética de la atenuación de los mismos, en donde se origina una importante disminución de la densidad de la señal miocárdica en las regiones próximas a estructuras de alta densidad, simulando de este modo defectos de perfusión6. Con el desarrollo de la TC de doble energía (TCDE), que permite la descomposición del material y el análisis monocromático de las imágenes, podría disminuirse el AEH7,8.

Por lo tanto, exploramos el rendimiento diagnóstico de la TCDE para la evaluación de defectos de perfusión miocárdica comparada con la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con probabilidad intermedia a elevada de EAC.

Métodos

Población de estudio

Estudio unicéntrico, prospectivo, que enroló pacientes con EAC conocida o sospechada referidos para el estudio de la perfusión miocárdica con SPECT. Los criterios de inclusión fueron edad mayor de 40 años, frecuencia cardíaca estable con ritmo sinusal y capacidad de mantener una apnea de 15 segundos. Se consideraron criterios de exclusión: antecedente de alergia al contraste yodado, insuficiencia renal, inestabilidad hemodinámica, índice de masa corporal mayor a 32 kg/m2, antecedente de infarto de miocardio en los 30 días previos, angioplastía coronaria percutánea en los 6 meses previos, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bloqueo auriculoventricular de alto grado y baja probabilidad de EAC.

Se les indicó a los pacientes suspender drogas vasodilatadoras 24 horas previas al estudio, así como también suspender el consumo de tabaco y bebidas con cafeína. La historia clínica fue realizada de manera contemporánea al estudio, y los pacientes fueron clasificados de acuerdo con el score de Framingham. La probabilidad estimada de EAC se calculó utilizando la Escala Clínica de Duke, la cual incluye características del dolor, edad, sexo y factores de riesgo tradicionales. Los pacientes se estratificaron en baja (1 a 30%), intermedia (31 a 70%) o alta (71 a 99%) probabilidad de EAC9,10.

Los pacientes fueron escaneados con un tomógrafo dotado de detectores de piedras preciosas diseñado para obtener imágenes de doble energía (Discovery HD 750, GE Medical Systems, Milwaukee, EE.UU.). Se utilizó el mismo estrés farmacológico para los estudios con TCDE y SPECT. Tanto el dipiridamol (0,56 mg/kg) como el contraste yodado (Iobitridol, Xenetix 350TM, Guerbet, Francia) se administraron mediante dos vías intravenosas (IV) antecubitales independientes. Posterior a la dosis de dipiridamol, se infundió aminofilina (1-2 mg/kg) IV para revertir sus efectos.

El punto final primario fue evaluar el rendimiento diagnóstico de TCDE en la caracterización de todos los segmentos miocárdicos en general, y de los segmentos miocárdicos con mayor influencia de EAH en particular.

Adquisición de la perfusión

Por tratarse de pacientes con probabilidad intermedia a elevada de EAC, se realizó en primer lugar la adquisición durante el estrés y posteriormente (30 minutos) en reposo.

Tomografía computada de doble energía (TCDE)

Las imágenes durante el apremio farmacológico se adquirieron con gatillado prospectivo utilizando un padding de 100 ms abarcando de este modo 45-75% del intervalo RR. La doble energía se obtuvo gracias a la conmutación rápida (0,3-0,5 milésimas de segundo) de los kV, utilizando un único tubo y una única fila de detectores. Durante el giro, el tubo alternó espectros de alta y baja energía (80 y 140 kV), lo que permitió la reconstrucción de las imágenes monocromáticas con incrementos de 10 keV desde 40 a 140 keV. La reconstrucción iterativa (ASIR) estuvo disponible para todos los niveles energéticos, excepto 40 y 50 keV11. Tres minutos luego de la administración de dipiridamol se inyectaron 50-70 ml de contraste yodado, seguido de 30-40 ml de solución fisiológica. Se utilizó la técnica de seguimiento de bolo (bolus tracking) para sincronizar la llegada del contraste a las arterias coronarias con el inicio de la adquisición.

Para las imágenes en reposo, los pacientes con frecuencia cardíaca mayor de 65 latidos por minuto recibieron 5 mg de propranolol IV, con el fin de lograr una frecuencia cardíaca objetivo menor a 60 lpm. A todos se les administró 2,5 mg de dinitrato de isosorbide vía sublingual. La adquisición de las imágenes en reposo se realizó utilizando el mismo protocolo que para el estrés.

SPECT

Dos minutos después de la administración de dipiridamol e inmediatamente antes de la adquisición de la imagen por TCDE, se inyectaron vía IV 10 a 15 mCi de tecnecio-99m-metoxi- isobutil isonitrilo (99m Tc-MIBI). Las imágenes del estrés-SPECT se realizaron 60 minutos luego de la administración del radiotrazador utilizando una cámara gamma doble cabezal sobre una órbita circular de 90° (GE Medical Systems. Millennium MG, Milwaukee, EE.UU.). Los datos fueron adquiridos en una matriz de 128×128 para 32 proyecciones utilizando un formato de paso y disparo. Las imágenes en reposo se adquirieron 24 a 48 horas posteriores al estrés, y se utilizaron 10 a 15 mCi de 99mTc-MIBI.

Análisis de la perfusión

El análisis de la perfusión fue realizado por dos observadores experimentados (PC, CC) externos, ciegos a los datos clínicos y a los resultados del SPECT. Se utilizó un software especial, comercialmente disponible (AW 4.6, GE Healthcare). Las imágenes de TC fueron analizadas en mesodiástole, usando un filtro suave, en planos axiales y con reconstrucciones multiplanares. La ventana y el nivel fueron predeterminados en 300 y 150, aunque se les permitió a los observadores modificar estos valores si fuera considerado necesario. Se usaron reconstrucciones multiplanares de 5 a 8 mm de espesor, desde la base hasta el ápex en el eje corto; de todos modos la adquisición completa se encontró disponible a los observadores.

Para la evaluación de la presencia de defectos de perfusión se utilizaron regiones de interés (RDI) intramiocárdicas de 20 mm2, excluyendo 1 mm del área subendocárdica para evitar AEH o efectos de volumen parcial, de acuerdo con el modelo de AHA de 17 segmentos ventriculares12. La perfusión miocárdica se analizó inicialmente de manera cualitativa, y posteriormente cuantitativa, definiendo defecto en la perfusión a la densidad de la señal (DS) miocárdica un desvío estándar por debajo de la media.

Las imágenes por TC se evaluaron utilizando datos monocromáticos, en los distintos niveles energéticos, desde 40 a 100 keV, con el fin de confirmar o descartar la presencia de defectos en la perfusión. Se consideró defecto verdadero a aquel hallado en todos los niveles energéticos. Si el defecto se encontraba presente sólo en algunos niveles se consideró AEH.

La densidad de la señal (DS) del miocardio normalmente perfundido se determinó con la utlización de RDI de 20 mm2 en el septum interventricular6. El índice de DS quedó determinado como: DS del miocardio / DS de la sangre a nivel del ventrículo izquierdo6.

Con el fin de evaluar la calidad de imagen, se determinaron el ruido de la imagen y el índice contraste/ruido. El nivel de ruido se derivó del desvío estándar (en unidades Hounsfield) de una gran RDI ubicada en la cavidad ventricular. El índice contraste/ruido se definió como la diferencia entre la densidad media del contraste intraventricular izquierdo y la densidad media de la pared del ventrículo izquierdo dividida por el ruido de la imagen. La calidad de la imagen fue evaluada en los niveles energéticos 60, 70, 80 y 90 keV, con el fin de poder utilizar la reconstrucción iterativa. Por último, para evaluar el impacto de los AEH, se analizaron específicamente los segmentos más comúnmente afectados por dicho artefacto (AHA segmentos # 5, y # 13 a # 16).

El análisis de las imágenes obtenidas por SPECT fue llevado a cabo por consenso de dos observadores experimentados (RC, MLM) ciegos a los datos de la TC. Se realizaron reconstrucciones en el eje largo y corto del corazón, perpendiculares al plano axial. Posteriormente se realizó un análisis cuantitativo automático de las imágenes de perfusión utilizando formato de mapa polar (normalizado a 100%). Los defectos en la perfusión miocárdica se identificaron como un segmento con actividad del trazador <75% del máximo. Las imágenes gatilladas se utilizaron para evaluar la motilidad regional con el fin de mejorar la discriminación entre los defectos de perfusión y artefactos de atenuación.

La dosis de radiación efectiva de la TC se calculó multiplicando el DLP (producto dosis-longitud) con la constante de ponderación (k) (valor de 0,014 mSv/mGy/cm para los exámenes de tórax), según lo sugerido por la Sociedad de Tomografía Computada Cardiovascular13. La dosis de radiación del SPECT se estimó en base a las recomendaciones de las guías recientes14.

El Comité de Ética de la institución aprobó el protocolo de estudio, que cumplió con la Declaración de Helsinki, y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes.

Análisis estadístico

Las variables discretas se presentan como cuentas y porcentajes. Las variables continuas se presentan como media ± desvío estándar. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante el test de Student para muestras independientes. El acuerdo entre observadores se evaluó mediante el coeficiente Kappa. Para determinar la exactitud de la TC de perfusión para la detección de defectos de perfusión por SPECT, se calculó la sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo, valor predictivo positivo, cocientes de probabilidad y las razones de posibilidades de diagnóstico que toma en cuenta la potencial distribución no uniforme (intervalos de confianza del 95%). También se realizaron análisis de la curva ROC para evaluar el rendimiento diagnóstico utilizando un software específico para el análisis ROC (MedCalc Software, Ostende, Bélgica). El resto de los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS, versión 22 (Chicago, Illinois, EE.UU.). Un valor de p menor de 0,05 indicó significación estadística.

Resultados

Veinte pacientes fueron prospectivamente incluidos en el protocolo de estudio. La edad media fue de 60,3±9,6 años. Quince (75%) eran varones. Cinco (25%) tenían diabetes, 17 (85%) hipertensión y 17 (85%) dislipidemia. La media de índice de masa corporal fue de 27,8±3,9 kg/m2, y la media de frecuencia cardíaca una hora antes de la tomografía computarizada fue de 63,3±6,5 lpm. La probablilidad pretest media estimada de enfermedad arterial obstructiva (Duke) fue 69,1±23,5%.

Calidad de la imagen y la dosis de radiación efectiva

El índice de DS del miocardio fue de 0,31±0,07, y el índice contraste/ruido de 8,8±2,9.

La dosis media de radiación efectiva fue de 7,4±1,1 mSv. La dosis de radiación de imágenes SPECT fue de 8,8±2,0 mSv.

Rendimiento diagnóstico de la TCDE

Un total de 680 segmentos del ventrículo izquierdo fueron evaluados por TCDE y SPECT. Dos (0,29%) segmentos se consideraron no evaluables debido a artefactos de movimiento, considerándose positivos de acuerdo con lo preespecificado en el protocolo de estudio. La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo para la detección de defectos de perfusión miocárdica fueron 84,1% (76,3-89,8%), 96,4% (94,4-97,7%), 84,1% (76,3-89,8%) y 96,4% (94,4-97,7%), respectivamente.

El cociente de probabilidad positivo fue de 23,3 (15,1-36,1), mientras que el cociente de probabilidad negativo fue de 0,16 (0,11-0,25). El odds ratio diagnóstico fue 141,5 (73,6-272,1).

El área bajo la curva para el rendimiento diagnóstico en la identificación de defectos de perfusión fue de 0,90 (0,86-0,94).

Por último, hubo una buena concordancia interobservador para la presencia de defectos en la perfusión miocárdica evaluada por TCDE (kappa=0,89; p<0,001).

En el análisis por paciente, la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo fueron 100% (73,2-100%), 83,3% (36,5-99,1%), 93,3% (66,0 a 100%) y 100% (46,3 a 100%), respectivamente. Es de destacar que el único falso positivo fue atribuido a un solo segmento (segmento #14), y solo se observó en reposo.

Análisis incluyendo segmentos afectados

por artefactos endurecimiento del haz

Al incluir solo los segmentos comúnmente afectados por BHA, la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo fueron 86,6% (71,9-94,3%), 93,6% (88,2-96,7%), 79,2% (64,6-89,0%) y 96,1% (91,2-98,4%), respectivamente; con un cociente de probabilidad positivo de 13,5 (7,3-24,8), y un cociente de probabilidad negativo de 0,15 (0,07-0,31).

El área bajo la curva ROC de TCDE para la identificación de los defectos de perfusión en los segmentos comúnmente afectados por AEH fue de 0,90 (0,84-0,96).

Discusión

Nuestros resultados sugieren que la perfusión miocárdica mediante la tomografía computarizada de doble energía es factible y presenta un elevado rendimiento diagnóstico comparado con el SPECT, aún en los segmentos con mayor prevalencia de artefactos (AEH) y sin riesgos de mayores dosis de radiación.

Durante la última década la ACTC se consolidó como método con alto valor predictivo negativo para descartar enfermedad coronaria, pero con un valor predictivo positivo modesto debido principalmente a la naturaleza anatómica de su información.

Los estudios DEFER y FAME han confirmado la importancia de la presencia de isquemia al decidir el tipo de tratamiento a seguir. En ellos se demostró que el pronóstico de una lesión funcionalmente no significativa es excelente, con una tasa de mortalidad cardíaca o IAM<1% al año sin importar el tipo de tratamiento recibido, tratamiento médico óptimo (TMO) único vs. asociado a angioplastia (ATC). Del mismo modo evidenciaron que las lesiones generadoras de isquemia presentaban mayor probabilidad de generar un efecto adverso cardíaco, aún siendo tratadas con ATC. Los autores concluyeron que en pacientes con estenosis funcionalmente significativa la revascularización comparada con TMO solo, reduce la tasa de eventos; y los pacientes con lesiones no generadoras de isquemia presentan muy baja tasa de eventos con TMO solo, con lo cual el tratamiento invasivo no estaría indicado15-16.

Siguiendo esta línea, Meijboom et al. demostraron que la correlación entre ACTC y CCG (cinecoronariografia) con RFF (reserva fraccional de flujo coronario) es solo moderada, debido principalmente a los falsos positivos ocasionados por la presencia de calcificaciones difusas17. Así, la ACTC ha quedado excluida para el estudio de pacientes con alta probabilidad de EAC y ancianos.

Distintos estudios evidenciaron la capacidad de evaluar el compromiso funcional mediante el estudio de perfusión miocárdica por TC de energía simple. La principal desventaja de este método son los AEH18,19. Nuevamente, Meijboom et al. confirmaron estas limitaciones al no encontrar valor agregado en el estudio de la perfusión miocárdica a la ACTC en pacientes sintomáticos con alta probabilidad de EAC20. Es así como surge la TCDE como un método prometedor para mejorar el rendimiento diagnóstico de la perfusión miocárdica por TC al no encontrarse afectada por los AEH.

Por esta razón decidimos llevar a cabo este estudio prospectivo que evalúa la capacidad de la TCDE de evaluar la perfusión miocárdica en pacientes con intermedia a alta probabilidad de EAC, principalmente en aquellos segmentos con mayor prevalencia de AEH. Es importante remarcar que esto fue logrado con menores dosis de radiación (~7-8 mSv) comparado con SPECT (~13 mSv)3.

Mientras el uso de la ACTC continúa enfocado en pacientes con probabilidad baja a intermedia de EAC, nuestros hallazgos podrían potencialmente proporcionar bases preliminares para una posible expansión de las aplicaciones clínicas de la ACTC a pacientes de mayor riesgo.

Algunas limitaciones deben ser reconocidas incluyendo el pequeño tamaño de la muestra y la utilización de SPECT como método de referencia, el cual presenta limitaciones en sí mismo.

Conclusión

En este estudio piloto, la evaluación de perfusión miocárdica por TCDE en pacientes con probabilidad intermedia a elevada de EAC presentó un rendimiento diagnóstico elevado, inclusive en los segmentos más afectados por AEH.

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