Tabla 1. Comparación de las características demográficas, factores de riesgo y presentación cl�...

Tabla 2. Comparación de las características del procedimiento entre los grupos.

Tabla 3. Comparación de las características demográficas, factores de riesgo y presentación cl�...

Tabla 4. Comparación de las características del procedimiento en la población en estudio con rel...

Figura 1. Eventos alejados de acuerdo con la indicación en la población total.

Figura 2. Resultados alejados en pacientes con indicación “on label”. PE: población en estudi...

Figura 3. Resultados alejados en pacientes con indicación “off label”. PE: población en estudi...

Tabla 5. Análisis multivariado. Regresión de Cox

Introducción

En el año 2003, la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos aprobó el uso de los stents liberadores de droga (SLD) para el tratamiento de la enfermedad coronaria.

La aprobación se basó en numerosos estudios aleatorizados que demostraban marcada superioridad de estos dispositivos, con respecto a los stents convencionales, en la reducción de reestenosis en poblaciones muy seleccionadas de pacientes con enfermedad coronaria estable, en lesiones relativamente no complejas, de novo y únicas.1-10

Dada la gran diferencia en los resultados y sobre la base de estudios adicionales, registros con gran número de pacientes y estudios aleatorizados de pequeña escala, se extendieron las indicaciones de uso de este tipo de stent en forma importante a pacientes que reúnen condiciones más complejas, donde la eficacia de este tratamiento no está demostrada en forma cabal por estudios aleatorizados.11-12

El uso de estos dispositivos en este contexto no probado ha sido denominado en inglés off label. Las intervenciones de la práctica en el mundo real incluyen un elevado número de casos de este tipo.

En años recientes, el reporte de que este tipo de stents podría tener una tasa aumentada de trombosis tardía y muy tardía ha provocado marcada preocupación acerca del apropiado uso de este tipo de stents, sobre todo en los grupos de pacientes con indicaciones off label o no probadas.13-16

El objetivo de este trabajo es analizar la incidencia de muerte, infarto de miocardio y procedimientos de nueva revascularización en el seguimiento alejado de nuestra población tratada entre junio de 2004 y octubre de 2009, período en que los SLD se habían introducido en la práctica habitual, y compararla con la de un grupo control histórico conformado por la población tratada con stents convencionales en nuestro centro entre junio de 2002 y mayo de 2004, cuando el uso de los SLD era infrecuente, para evaluar si los resultados varían de acuerdo con el tipo de indicación.

Material y método

La población en estudio (PE) estuvo compuesta por todos los pacientes consecutivos que en su procedimiento inicial recibieron al menos un stent durante el período junio de 2004 y octubre de 2009 (n=595). La tasa de utilización de stents liberadores de droga en ese período fue de 22% (132 ptes.); esta incidencia es similar a la media de utilización publicada en nuestro medio.17

La decisión de utilizar SLD o stent convencional (SC) fue tomada por el operador siguiendo la práctica habitual, de acuerdo con el riesgo potencial de reestenosis de cada paciente en base a la presencia de diabetes, angioplastia previa, reestenosis, diámetro del vaso, longitud de la lesión, etc., y el riesgo de la utilización del esquema de doble antiagregación plaquetaria por tiempo prolongado.

El grupo control (GC) incluyó todos los pacientes que en su procedimiento inicial recibieron al menos 1 stent convencional durante el período junio 2002 a mayo de 2004 (n=159). Durante este período la utilización de SLD fue inferior al 7% y estos casos fueron excluidos.

Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado.

Definiciones

La indicación de utilización de los stents fue categorizada como estándar u on label de acuerdo con las instrucciones de uso provistas por el fabricante para los stents Cypher, liberador de sirolimus (Cordis),18 y Taxus, liberador de paclitaxel (Boston Scientific).19

Para el stent Cypher el uso indicado fue para tratar pacientes sintomáticos con lesiones únicas, de novo, de menos de 30 mm de longitud, en arterias coronarias nativas, con un diámetro de referencia de entre 2,5 y 3,5 mm, mientras que para el Taxus lo indicado fue lesiones únicas de menos de 28 mm de longitud, en arterias coronarias nativas, con un diámetro de referencia entre 2,5 mm y 3,75 mm.

Todos los pacientes que recibieron stents en otras condiciones que no cumplían los requisitos antes mencionados fueron categorizados como off label (por ejemplo: reestenosis, bifurcación, lesión de tronco, puente venoso, infarto agudo de miocardio, lesiones de más de 30 mm, etc.).

Esta categorización se aplicó tanto a los SLD como a los SC.

Seguimiento

El seguimiento fue realizado mediante contacto telefónico con el paciente, sus familiares o médico de cabecera y análisis de los registros de historia clínica para determinar la presencia de eventos, requerimientos de nueva internación o nueva coronariografía. El seguimiento promedio fue de 30±24 meses (GC: 51±30 meses vs. PE: 24±19) y se obtuvo en el 90,1% de los casos (GC: 96,9% vs. PE: 88,2%).

Puntos finales

Los puntos finales considerados fueron: muerte de cualquier causa, infarto de miocardio y nueva revascularización de la lesión blanco ya sea a través de nueva angioplastia (PTCA) o cirugía de revascularización miocárdica (CRM).

El diagnóstico de infarto se realizó a través de la presencia de por lo menos dos de los siguientes criterios: 1) dolor precordial típico de al menos 20 minutos de duración, que no cede ante la administración de nitroglicerina, 2) cambios en electrocardiogramas seriados en el segmento ST y ondas T, ondas Q o ambos, en dos o más derivaciones contiguas y 3) un incremento en los niveles de CPK de más de dos veces el valor máximo normal, con un incremento de la fracción MB mayor a 5% o elevación de troponina T dos veces el valor máximo normal.

La nueva revascularización (RLB) fue definida como el punto final combinado de nueva angioplastia sobre la lesión o el vaso blanco, o CRM.

Análisis estadístico

Las variables continuas fueron analizadas mediante la prueba de t de Student o test no paramétricos (Mann Withney), mientras que las variables categóricas fueron analizadas mediante Chi Cuadrado o test de Fisher.

La incidencia de eventos acumulados en el seguimiento fue analizada a través del método de Kaplan y Meier y el test estadístico log-rank.

El análisis multivariado se efectuó utilizando la regresión de riesgo proporcional de Cox. Un valor de p en test de dos colas < 0,05 fue considerado significativo.

Resultados

No hubo diferencias significativas entre la PE y el GC en cuanto a sus características demográficas, incidencia de diabetes, insuficiencia renal crónica, procedimientos previos de revascularización, ni presentación clínica (Tabla 1). También fueron similares las características del procedimiento en cuanto al número de vasos y lesiones tratadas. La PE mostró una tendencia a presentar más indicaciones off label (59% vs. 50%; p<0,06) y diámetro vascular coronario más pequeño (3,0±0,5 mm vs. 3,1±0,5 mm; p<0,08), mientras que la longitud de la lesión fue significativamente mayor (18,1±5 mm vs. 16,8±3 mm; p<0,001) (Tabla 2).

Dentro de la PE, los pacientes tratados con SLD tuvieron mayor prevalencia de diabetes (24% vs. 15%; p<0,033), angioplastia previa (45% vs. 18%; p<0,0001) y reestenosis (31% vs. 4% p<0,0001) mientras que la prevalencia de infarto agudo de miocardio como presentación clínica fue significativamente menor (4% vs. 23%; p<0,0001) (Tabla 3).

En la PE se trataron con más frecuencia vasos múltiples, se implantaron mas stents múltiples, el diámetro de referencia de la lesión fue más pequeño, la longitud de la lesión fue significativamente mayor y la indicación off label fue más frecuente (73,5% vs. 54,4%; p<0,0001) (Tabla 4).

Seguimiento

La incidencia del punto final combinado de muerte de cualquier causa e infarto tomadas a los 30 meses no fue diferente entre la PE y el GC (11,7% vs. 13,2%; log-rank test p=0,79). El requerimiento de nueva revascularización fue significativamente menor para la PE en el mismo período de corte (14,4% vs. 20,6%; log-rank test p=0,045).

Resultados del seguimiento de acuerdo con la indicación

Tomados en conjunto todos los pacientes sin tener en cuenta el tipo de stent utilizado, los pacientes tratados con indicaciones off label tuvieron una mayor incidencia del punto final combinado de muerte de cualquier causa e infarto en el corte a los 30 meses (15,4% vs. 7.1%; log-rank test p=0,009) mientras que los nuevos procedimientos de revascularización mostraron una tendencia a ser mayores (18,2% vs. 13,0%; log-rank test p=0,084) (Figura 1). Excluyendo los pacientes tratados con SLD los pacientes con indicación off label tuvieron una mayor tasa de RLB (21,1% vs. 14,1%; log-rank test p=0,052).

Los pacientes con indicaciones on label no mostraron diferencias en el punto final combinado de muerte e infarto en el corte a 30 meses (6,1% vs. 9,6%; log-rank test p=0,499) ni en los requerimientos de nueva revascularización (12,4% vs. 14,9%; log-rank test p=0,42) entre los pacientes incluidos en la PE y el grupo control (Figura 2). Mientras tanto, los pacientes con indicación off label no mostraron diferencias en la incidencia de muerte e infarto (15,6% vs. 16,7%; log-rank test p=0,87)) pero los requerimientos de nueva revascularización fueron significativamente menores en el grupo PE (15,9% vs. 26,6%; log-rank test p=0,02) (Figura 3).

Análisis multivariado

Mediante regresión de Cox fueron predictores independientes del punto final combinado de muerte e infarto la insuficiencia renal crónica (p<0,00001), la edad (p<0,003) y el antecedente de infarto previo (p<0,01), mientras que los predictores independientes de revascularización de la lesión blanco fueron la estrategia de incorporación de SLD (Grupo PE p<0,03) y el tipo de indicación on label (p<0,05) (Tabla 5).

Discusión

En el presente estudio se observó que la estrategia de incorporar los SLD para el tratamiento preferencial de los pacientes con mayor riesgo de reestenosis condujo a una significativa reducción de la revascularización blanco en la PE sin observarse diferencias significativas en el punto final combinado de muerte e infarto.

La tasa de utilización de SLD en este estudio fue significativamente menor que las publicadas en la literatura de registros de países más desarrollados, pero es similar a la observada en nuestro medio. El registro de procedimientos del Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas mostró que las tasas de uso de SLD en nuestro país durante los años 2006, 2007 y 2008 fueron 19%, 21% y 28,4% del total de casos, respectivamente.17

La población tratada con indicaciones off label incluye un heterogéneo grupo de condiciones anatómicas, clínicas y del procedimiento cuyo único denominador común es que son marcadores de un mayor y más complejo grado de enfermedad coronaria.20 Esto quedó expresado en los resultados del seguimiento de la población total por la incidencia aumentada de muerte e infarto y la tendencia a presentar más requerimientos de nueva revascularización.

En el registro EVENT, Win et al. compararon los resultados inmediatos y al año de seguimiento de pacientes tratados exclusivamente con SLD de acuerdo con el tipo de indicación y observaron peor evolución tanto en los resultados hospitalarios como alejados para los pacientes tratados por indicaciones off label.21

En nuestro estudio, este tipo de pacientes fue tratado con mayor frecuencia con SLD por considerárselos a priori con mayor riesgo de reestenosis, y fue en este grupo donde se observó el mayor beneficio de esta estrategia con una reducción absoluta del riesgo de RLB de 10,7% y una reducción de riesgo relativo de 40%, nuevamente sin encontrarse diferencias en la incidencia de muerte e infarto.

El menor impacto en la reducción de los nuevos procedimientos de revascularización observado en el grupo de pacientes con indicaciones on label, posiblemente no se haya debido a una menor eficacia de los SLD en este grupo, sino a que la proporción de pacientes tratados con este tipo de stents fue significativamente menor.

En el estudio de Marroquinet al.,20 los pacientes tratados con indicaciones off label mostraron consistentemente características de enfermedad coronaria más avanzada, con mayor incidencia de diabetes, hipertensión arterial, insuficiencia renal, PTCA y CRM previas, infarto agudo de miocardio y mayor prevalencia de enfermedad de 3 vasos. En este estudio los pacientes tratados con SLD por este tipo de indicaciones mostraron una menor tasa de RLB a un año, sin que ello implique un incremento de riesgo de muerte o infarto.

En el metaanálisis efectuado por Kirtane22 se observó que en los estudios no aleatorizados que comparan el tratamiento entre SLD y SC, el SLD se asoció con con reducciones significativas de mortalidad (22%), de infarto de miocardio (13%) y de nueva revascularización (46%). En el presente estudio, si bien el tiempo de seguimiento fue prolongado, el beneficio estuvo confinado a los nuevos procedimientos de revascularización, posiblemente por la falta de poder estadístico para discriminar diferencias en estos puntos finales de presentación menos frecuente.

En ese mismo metaanálisis, entre los estudios aleatorizados, la reducción de mortalidad, infarto de miocardio y RLB tendió a ser mayor en los estudios que incluyeron pacientes con indicaciones off label.

Limitaciones del estudio

La utilización de controles tratados en un período de tiempo previo al de la población en estudio (control histórico) siempre está sujeta a sesgos, que se deben a las posibles variaciones en la técnica de la angioplastia, o al desarrollo farmacológico de nuevos agentes antiplaquetarios o incluso a variaciones seculares de la población. En nuestro estudio no observamos diferencias significativas en las características basales ni del procedimiento entre los grupos, excepto por las características angiográficas y una mayor incidencia de indicaciones off label en la PE, y esta variación estuvo inducida muy posiblemente por la incorporación de los SLD. De este modo interpretamos que este tipo de sesgos atribuibles al uso de control histórico ha sido de poca gravitación en el estudio.

La utilización de la muerte de cualquier causa como punto final, al no discriminar la mortalidad de causa cardíaca podría oscurecer alguna diferencia que pudiera haber entre los grupos. Por otra parte, el tamaño de la muestra podría no tener poder estadístico suficiente para discriminar diferencias en mortalidad e infarto de miocardio, que son puntos finales con presentación menos frecuente que la RLB.

Conclusión

La estrategia de incorporar los SLD a una población del mundo real en una proporción limitada a los recursos de nuestro medio, para tratar preferencialmente los pacientes con mayores posibilidades de desarrollar eventos por reestenosis, fue efectiva para reducir en forma significativa la RLB, sin encontrar diferencias en infarto y muerte, y con un beneficio muy marcado en los pacientes con indicación off label, lo que sugiere que la utilización individualizada de SLD en este subgrupo de mayor riesgo permitiría obtener un mejor resultado clínico.

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Impacto de la incorporación de los stents liberadores de droga en los resultados alejados globales de las intervenciones coronarias

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