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Artículo de Revisión

El lado oscuro de la luna: perfil de seguridad de estatinas

Gastón A Rodríguez-Granillo

Revista Argentina de Cardioangiología Intervencionista 2012;(01): 0023-0027 | Doi: 10.30567/RACI/201201/0023-0027


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Este artículo no contiene abstract




Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas. Para solicitudes de reimpresión a Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2012-03-30


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Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

 

Sin dejar lugar para el debate, las estatinas reducen significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad de toda causa en pacientes con enfermedad coronaria establecida.1,2 Las estatinas han demostrado incluso promover la regresión de la aterosclerosis coronaria aparentemente a través de múltiples mecanismos, modificando la composición de la placa, reduciendo la inflamación y mejorando la función endotelial.3-6 Es por tanto probable que el efecto antiateroesclerótico de las estatinas sea pleiotrópico y efectivo contra los dos principales mecanismos de progresión de la placa ateromatosa: la disfunción endotelial y la ruptura de placa.

La enorme evidencia a favor de las estatinas en la prevención de eventos fatales y no fatales y en numerosos puntos finales subrogantes ha llevado a la utilización masiva de estos agentes, incluso en prevención primaria.7,8 Las estatinas son de hecho la clase de drogas más vendida en los Estados Unidos, siendo la atorvastatina una de las drogas más vendidas de la historia.9-11

El JUPITER fue un estudio multicéntrico que incluyó 18.000 individuos sanos con LDL < 130 mg/dl y proteína C reactiva > 2 mg/l, que fueron aleatorizados a rosuvastatina 20 mg o placebo.12 Al demostrar una reducción significativa del punto final primario en pacientes sin indicación de estatinas según las guidelines del Adult Treatment Panel (ATP) III, este estudio generó un enorme entusiasmo ya que antes del JUPITER los estudios que demostraron beneficio con estatinas en prevención primaria se limitaban a una población de alto riesgo incluyendo individuos con diabetes, hipercolesterolemia, antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, enfermedad vascular periférica, o individuos con riesgo global incrementado.7,13-15

Hasta hace muy poco tiempo, las estatinas eran consideradas drogas muy seguras, bien toleradas y de primera línea tanto en prevención secundaria como primaria, con mínimos efectos adversos (EA) reversibles (elevación de transaminasas, miopatía) y con extrema infrecuencia severos (rabdomiólisis). De hecho, según los mismos pacientes, generalmente los médicos tratantes descartan la posibilidad de atribuir a las estatinas la ocurrencia incluso de los EA más comunes.16

Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas bloquean la vía de la síntesis de mevalonato en un estadio temprano. Además de colesterol, esta vía genera un número de productos biológicamente relevantes como la coenzima Q10 y proteínas isopreniladas. Por otra parte, el colesterol en sí mismo no sólo es un producto final, sino también un intermediario en la producción de corticosteroides, ácidos biliares y vitamina D, entre otros.17-19

El estudio JUPITER, lejos de las luminarias, dejó un dato preocupante, un incremento del 27% del riesgo de diabetes incidental con la administración de rosuvastatina comparada con placebo. Esto condujo a la publicación de un metaanálisis que incluyó 5 estudios (PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL y SEARCH) con 32.752 pacientes, en el cual se confirmaron los hallazgos del JUPITER, con un incremento del riesgo de diabetes del 12% de la terapia intensiva versus el tratamiento convencional, con un nuevo caso de diabetes por cada 498 pacientes tratados contra un evento cardiovascular prevenido por cada 155 pacientes tratados.20,21 No debiera llamar la atención entonces el reciente comunicado que emitió la Food and Drug Administration (FDA), donde reconoce que el tratamiento con estatinas puede asociarse a una elevación de los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada,22 siendo importante recalcar que todas las guidelines recomiendan en diabéticos objetivos de LDL < 100, u opcionalmente de < 70 mg/dl.

La coenzima Q10, un compuesto lipídico sintetizado desde el mevalonato, es un importante factor en la respiración mitocondrial y en consecuencia en la producción de ATP. La deficiencia primaria o secundaria de coenzima Q10 se asocia a una serie de síndromes miopáticos y neurológicos. Existen incluso informes de exacerbación de la miastenia gravis por la administración de estatinas.23 Múltiples estudios han demostrado que las estatinas reducen los niveles plasmáticos de coenzima Q10, con una respuesta dosis dependiente.24-26 Sin embargo, la evidencia respecto del beneficio del suplemento de coenzima Q10 en pacientes bajo tratamiento con estatinas es controversial, y quizá sean los pacientes añosos, en quienes la incidencia de miopatía llega a un 11%, los que más se favorezcan con este suplemento.27

Basado en reportes de caso, la rabdomiólisis es la más temida de las complicaciones de las estatinas, si bien ni los grandes ensayos clínicos randomizados (ECR) ni metaanálisis han observado un incremento significativo.28

En su último comunicado, la FDA también advirtió sobre el potencial de EA cognitivos menores (pérdida de memoria y confusión) y reversibles con la administración de estatinas.22 El sustento fisiopatológico del deterioro cognitivo se basa en parte en el hecho de que el colesterol es un elemento esencial de las sinapsis y tiene un importante rol en la regulación de la transducción de señales al ser un principal componente de la membrana celular. Además, el tejido cerebral comparte con el muscular una alta demanda metabólica y una gran vulnerabilidad mitocondrial, por lo que estos órganos son los más afectados en la enfermedad mitocondrial.29-31 Si bien se les suele restar importancia, los problemas cognitivos son los segundos en frecuencia en los informes, detrás de los musculares.16 En paralelo, existe evidencia tanto a favor como en contra de las estatinas en cuanto a su relación con la demencia.32-33 Paradójicamente, el colesterol de membrana también juega un rol en la formación y agregación de β-amiloide observado en el Alzheimer. En consecuencia, no existe actualmente evidencia concluyente a favor o en contra de las estatinas en la prevención del Alzheimer.34

Por otra parte, existen interacciones conocidas (fibratos) y no tan conocidas con las estatinas, que han sido reportadas en casos de toxicidad y rabdomiólisis. La atorvastatina, la simvastatina, la lovastatina y la cerivastatina son metabolizadas por el citocromo P450 (por la vía CYP3A4). La CYP3A4 es inhibida por una variedad de agentes que incluyen la ciclosporina, la eritromicina, algunos antifúngicos y antirretrovirales y, en menor medida, por algunos bloqueantes cálcicos.19

A pesar de que en el último tiempo se ha propuesto la utilización de estas drogas en prevención primaria, el entusiasmo inicial debiera moderarse no sólo por la incidencia, si bien baja, de diabetes, sino también porque el beneficio otorgado no parece ser de gran magnitud.35 Un reciente metaanálisis que incluyó 11 ECR y 65.229 individuos de alto riesgo sin enfermedad coronaria, no encontró una reducción significativa de la mortalidad.36 Si bien se observó una clara tendencia (riesgo relativo [RR]=0,91; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,83-1,01), traducida en números este beneficio es modesto, pues se evitan en promedio 7 muertes por cada 10.000 personas-años de tratamiento.36

Además, mientras que en prevención secundaria existe una fuerte correlación entre reducción de niveles de LDL y reducción de eventos fatales y no fatales, en prevención primaria esta relación parece ausente.36 Algo similar ocurre con los fibratos, con una reducción significativa del infarto de miocardio pero un incremento del 7% de la mortalidad total.37 Además, un seguimiento de 30 años del Framingham publicado en 1987 ya advertía que en individuos sanos mayores de 50 años sin enfermedad coronaria existe una relación inversa entre los niveles de colesterol y la mortalidad.38 Esta dependencia de la edad se observa también en relación con el diagnóstico de Alzheimer.39

En cuanto al JUPITER, cabe remarcar también que mientras que por protocolo se planificó un seguimiento de hasta 60 meses, el estudio fue interrumpido precozmente, a una mediana de 1,9 años. Dado que el beneficio con estatinas se presenta tempranamente, entre 6 y 12 meses de tratamiento, y considerando el incremento de diabetes incidental entre otros efectos adversos, es probable que la interrupción precoz haya favorecido el perfil riesgo/beneficio.3,40,41 Incluso desde un punto de vista aun más simplificado, un seguimiento de apenas 2 años parece al menos insuficiente cuando se evalúan estrategias de prevención primaria.

Cabe remarcar además, que llama la atención que a pesar de ser las estatinas la clase de drogas más vendida del mundo y de centenas de miles de pacientes enrolados en innumerable cantidad de estudios, recién después de más de 20 años se emite una advertencia sobre la diabetes.

Al bloquear la vía del mevalonato, las estatinas podrían también intervenir en la transformación celular.42 Hace unos años, un gran metaanálisis, que incluyó 309.000 personas-años de seguimiento, encontró una asociación entre los niveles de LDL alcanzados con el tratamiento con estatinas y el riesgo de cáncer.43 Sin embargo, un reciente ECR que incluyó 20.536 pacientes tratados durante 5 años demostró que las estatinas no producen un cambio en la incidencia de cáncer a 11 años.44 En la misma línea, un metaanálisis que incluyó 27 estudios y 175.000 individuos con un seguimiento de 5 años demostró que el tratamiento con estatinas no tiene efecto sobre la incidencia o mortalidad de ningún tipo de cáncer.45

Finalmente, entre otros EA muy infrecuentes, cabe destacar el leve pero significativo incremento en la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) hemorrágico observado en algunos ECR.46 Entre ellos, el estudio SPARCL, que comparó atorvastatina versus placebo en pacientes con enfermedad cerebrovascular, demostró una reducción del 20% de eventos vasculares mayores a expensas de una reducción del ACV isquémico pero con un incremento significativo del ACV hemorrágico (55 versus 33; p=0,02).47

En cuanto a la prevención y tratamiento de los EA, que mayormente son reversibles, se debe decir en primera instancia que en líneas generales su incidencia se relaciona con la dosis, al menos en cuanto a elevación de CK y transaminasas,48 y que aún no existen datos concluyentes acerca de la efectividad de la administración suplementaria de coenzima Q10 para prevenir y mitigar los EA.19

Es numerosa y robusta la evidencia que demuestra sistemáticamente que las estatinas reducen el riesgo de muerte y eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria, y no es la intención de quien suscribe atentar contra su utilización en prevención secundaria. Sin embargo, a pesar de que los ECR han fracasado en demostrar una reducción significativa de la mortalidad con el tratamiento intensivo con estatinas, en los últimos años se ha impulsado la administración de estatinas en altas dosis utilizando el eslogan “más bajo es mejor”.49,50

También se debe reconocer que en medicina se tiende a exagerar el beneficio de un tratamiento en un principio, soslayando los potenciales EA, para luego refutarlo o incluso encontrarlo perjudicial; algunos ejemplos son los fracasos de la vitamina E y la terapia de reemplazo hormonal. Estos hallazgos iniciales exagerados se han observado incluso en corazón de la Cardiología Intervencionista. Cuando se publicó el estudio RAVEL, que comunicaba una incidencia de reestenosis del 0%, se aventuró a hablar del sueño de los cardiólogos hecho realidad, llevando a la utilización irrestricta de los DES en muchos centros de excelencia.51-54 Numerosos estudios posteriores demostraron las limitaciones ya conocidas de estos dispositivos, e incluso estudios recientes los posicionan en una situación de inferioridad respecto de la cirugía.55-57

La pregunta es, ¿estará sucediendo algo similar con las estatinas? ¿El hecho de que las guidelines del Adult Treatment Panel III no se actualicen desde el año 2004 podría atribuirse a estas mismas dudas? El fracaso sistemático del incremento farmacológicamente inducido de los niveles de HDL refleja la gran complejidad del metabolismo del colesterol.58

Lo enredado del asunto es que cuesta mucho trabajo y muchos años convencer a los médicos de cambiar una conducta adoptada, probablemente al perpetuarse en la literatura los hallazgos contradictorios. Prueba de ello es el caso de la vitamina E. En el año 1993 se publicaron dos enormes estudios epidemiológicos que demostraron una reducción significativa del desarrollo de enfermedad coronaria con la vitamina E.59,60 En los años subsiguientes, un registro estadounidense reportó que el 44% de los cardiólogos indicaban vitamina E a sus pacientes. A pesar de que en el año 1997 un gran ECR no demostró efectos de la vitamina E sobre la enfermedad coronaria, en el 2005 (12 años pospublicación), 50% de las citaciones eran favorables (vitamina E protectora).61,62

En líneas generales, el sistema actual de la evaluación de las drogas es dirigido visible o tácitamente por la industria farmacéutica, con un interés sesgado hacia la eficacia en detrimento de la seguridad. Desde hace ya unos años, y en pos de la transparencia, la industria debe registrar en la FDA todos los trials que se van a utilizar para aplicar para la aprobación de una droga/terapéutica determinada y, al comercializarse la droga, la industria debe informar los resultados obtenidos utilizando la metodología preespecificada. En el año 2008, Turner y cols. publicaron un interesante artículo en el New England Journal of Medicine, donde evaluaron los datos de estudios registrados en la FDA sobre 12 antidepresivos que involucraron 74 estudios clínicos en 12.564 pacientes, y los confrontaron con las publicaciones correspondientes. El 31% de los estudios originalmente registrados en la FDA (n=3.449) no fueron publicados. Aún más preocupante, mientras que según las publicaciones los hallazgos fueron positivos en el 94%, según la FDA los hallazgos fueron positivos en sólo el 51%, lo cual representa un incremento artificial del tamaño del efecto del orden del 32%.63

No debe olvidarse que los daños en individuos aislados, que son soslayados por definición en grandes estudios aleatorizados, son importantes incluso si en promedio se observa un beneficio.

En términos generales, dada la incertidumbre acerca del potencial beneficio de las estatinas en cuanto a mortalidad en pacientes sin enfermedad coronaria establecida (beneficio apenas modesto) y que el perfil de seguridad no muestra tanta inocuidad como se pensaba, se puede concluir que en prevención primaria estas drogas debieran, al menos por ahora, utilizarse sólo en pacientes de muy alto riesgo.

En cuanto a su utilización en prevención secundaria, el peso de la evidencia favorece ampliamente su utilización, atendiendo a los efectos adversos conocidos y a los discutidos en este editorial, si bien quizá haya llegado la hora de repensar el indiscriminado concepto de “más bajo es mejor” incluso en prevención secundaria.

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Autores

Gastón A Rodríguez-Granillo
Sanatorio Otamendi, CABA. Clínica La Sagrada Familia, CABA. Rep.Argentina.

Autor correspondencia

Gastón A Rodríguez-Granillo
Sanatorio Otamendi, CABA. Clínica La Sagrada Familia, CABA. Rep.Argentina.

Correo electrónico: grodriguezgranillo@gmail.com

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El lado oscuro de la luna: perfil de seguridad de estatinas

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Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista, Volumen Año 2012 Num 01

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Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista
Número 01 | Volumen 2 | Año 2012

Titulo
El lado oscuro de la luna: perfil de seguridad de estatinas

Autores
Gastón A Rodríguez-Granillo

Publicación
Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista

Editor
Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas

Fecha de publicación
2012-03-30

Registro de propiedad intelectual
© Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas

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